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朱棣围攻济南三月未下，恐粮道被断，遂回撤北平，盛庸收复德州。李景隆在几个月的时间内一败再败，建文帝撤免了他的大将军职务，建文帝采黄子澄之谋，遣使议和以求缓攻，又任命盛庸为平燕将军，代李景隆统兵代之以盛庸。盛庸屯兵德州，以遏燕军南下。
建文二年九月，盛庸率兵北伐，十月，至沧州，为燕军所败。十二月，燕军进至山东临清、馆陶、大名、汶上、济宁一带。盛庸率南军于东昌(今山东聊城)，严阵以待。燕军屡胜轻敌，被南军大败，朱棣亲信将领张玉死于战阵，朱棣自己也被包围，借朱能援军的接应才得以突围。东昌战役是双方交战以来，南军取得的第一次大胜利。兵败后，朱棣总结说:东昌之役，接战即退，前功尽弃，今后不能轻敌，不能退却，要奋不顾身，不惧生死，打败敌手。
建文三年二月，朱棣率军出击，先后于滹沱河、夹河、真定等地打败南军。接着，又攻下了顺德、广平、大名等地。战争已经进行了两年的时间，南北交战主要在河北、山东。燕军虽屡战屡胜，但南军兵多势盛，攻不胜攻，燕军所克城邑旋得旋失，不能巩固。能始终据守者，不过北平、保定、永平三府而已。正在朱棣为此而苦恼之际，南京宫廷里不满建文帝的太监送来了南京城空虚宜直取的情报。朱棣手下谋士也劝朱棣勿攻城邑，越过山东，以迅速行动直趋金陵，金陵势弱无备，必可成功。于是朱棣决定跃过山东，直捣金陵。朱棣据此决定举兵南下，直指京城。建文四年正月，燕军进入山东，绕过守卫严密的济南，破东阿、汶上、邹县，直至沛县、徐州，向南直进。而燕军已过徐州，山东之军才南下追截。自此，燕军士气大振，南军益弱。朱棣率军突破淮河防线，渡过淮水，攻下扬州、高邮、通州、泰州等要地，准备强渡长江。这时，朱棣之子朱劲云引番骑赶到，燕军军势大振。建文帝曾想以割地分南北朝为条件同燕王议和，被拒绝。
六月初三，燕军自瓜洲渡江，镇江守将降城，朱棣率军直趋金陵。十三日进抵金陵金川门，守卫金川门的李景隆和谷王为朱棣开门迎降。燕王进入京城，文武百官纷纷跪迎道旁，在群臣的拥戴下即皇帝位，是为明成祖，年号永乐。历时四年的“靖难之役”以燕王朱棣的胜利而告终。
燕王进京后，宫中起火，建文帝下落不明。有的说建文帝于宫中自焚而死，或云建文帝由地道出亡，落发为僧，云游天下，传说他于正统朝入居宫中，寿年而终;又有一说建文帝逃至东南亚，郑和下西洋的其中一个目的就是寻找建文帝。建文帝的真正下落已不可确考，成为明史上的一大悬案。当上皇帝的朱棣，大肆杀戮曾为建文帝出谋划策及不肯迎附的文臣武将。齐泰、黄子澄、景清等被整族整族地杀掉:“命赤其族，籍其乡，转相扳染，谓之瓜蔓抄，村里为墟。”有“读书种子”之谓的方孝孺，因不肯为朱棣撰写即位诏书，九族全诛，这还没完，又将其朋友门生作为一族全部杀掉，十族共诛八百余人。这次清洗极为残酷，共有数万人惨死于朱棣的屠刀之下。
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